“除去耐心等待Honjo专利过期这条路，可供选择的许可合作伙伴也由之前的一家变成了三家（BMS、Dana-Farber、Pfizer）。亦或是干脆冒着被起诉的风险直接上市，边打边卖。虽然共同发明人的增加提升了专利权人起诉的难度，有相关产品的公司仍要审慎做出决断。”
——陈炽
2019年5月17日，美国马萨诸塞州地方法院做出了涉及到2018诺贝尔奖得主本庶佑（Tasuku Honjo）博士六个美国专利 （“Honjo专利”） 的所有权的判决，两位美国科学家加入了共同发明人名单。
六项Honjo专利的主要权利要求
· 7,595,048：一种治疗癌症的方法，包括给患者肠外使用有效剂量的PD-1单克隆人抗体，该患者术后过量表达PD-L1 or PD-L2。
· 8,728,474：一种治疗肿瘤的方法，包括给患者使用有效剂量的PD-1单克隆抗体。
· 9,067,999：一种治疗肺癌的方法，包括给患者使用包含PD-1单克隆人抗体或人源化抗体的组合物。
· 9,073,994：一种治疗转移性黑色素瘤的方法，包括给患者静脉注射有效剂量的包含PD-1单克隆人抗体或人源化抗体及一种溶剂的组合物。
· 8,168,179：一种治疗表达PD-L1肿瘤的方法，包括给患者使用有效剂量的PD-L1抗体以及有效剂量的化疗药物。
· 9,402,899：一种治疗肿瘤的方法，包括给患者使用有效剂量PD-L1单克隆抗体，通过抑制PD-1和PD-L1的结合方式治疗肿瘤。
资料来源：众达律师事务所
（延伸阅读 专访陈列平：PD治疗，我选择了人迹罕至的那一条路）
在众达律师事务所举办的活动中，众达的陈炽律师和唐万丽律师给大家详细介绍了此案的背景，判决及影响，以及相关的美国PD-1/PD-L1抗体专利的布局和重要诉讼，并和大家一起讨论了最受关注的问题——国内药企相关产品进军美国市场的风险和应对策略。
资料来源：众达律师事务所
2014年，BMS/小野制药的Opdivo（O药）和默沙东的Keytruda（K药）相继上市，标志着肿瘤免疫治疗时代的到来。
到目前为止，全球已有9个PD-1/L1单抗药物获批，我国在去年和今年就相继有5个PD-1单抗获批，尚有几十家公司的研发管线中有相关药物。这些PD-1/PD-L1单抗，不仅给肿瘤患者带来福音，也催生了百亿美元的药物市场。和所有的重磅药物一样，巨大的经济利益难免伴随着不断的专利纠纷。
美国已上市的PD-1/L1抗体药物的专利争端
早在2014年9月，默沙东的K药刚刚在美国上市，BMS/小野便用Honjo专利对默沙东提起了诉讼，直指K药侵权。随着K药在欧洲一系列国家上市，BMS/小野与默沙东的战火也烧到欧洲各国。直至2017年1月，双方达成了全球和解。作为和解的部分条件，默沙东一次性支付给BMS6.25亿美金，并许诺支付K药销售额的6.5%作为专利许可费至2023年底，随后降为销售额的2.5%至2026年底（至今已累计将近10亿美金）。
美国上市的另一个PD-1抗体药物，赛诺菲与再生元联合开发的Libtayo，也未能绕开Honjo专利。2018年9月，Libtayo获批用于治疗转移性皮肤鳞状细胞癌（CSCC）或不能接受治愈性手术或放疗的局部晚期CSCC患者。此前一个月，赛诺菲/再生元与BMS/小野制药签署专利许可协议：一次性支付2000万美元，之后将继续支付Libtayo销售额的8.0%作为专利使用费至2023年底，随后降至销售额的2.5%至2026年底。
除了O药、K药、Libtayo，这三个PD-1抗体药物以外，美国还有三个获批的PD-L1抗体药物，分别是基因泰克的Tecentriq （2016年5月获批），德国默克与辉瑞合作开发的Bavencio（2017年3月获批），以及阿斯利康的Imfinzi（2017年5月获批）。与上述两个PD-1抗体药物相似，这三个PD-L1抗体药物也未能绕开Honjo专利。2017年7月26日，BMS/小野制药对默沙东/辉瑞、阿斯利康、基因泰克/罗氏三方同时提起专利侵权诉讼。这三个诉讼的进展与Honjo专利发明人的争议密切相关，下面会进一步介绍。
Honjo专利的发明人争端：判决及影响
Honjo专利本属于本庶佑本人和小野制药所有。5月17日的判决将来自丹娜·法伯（Dana-Farber）癌症研究所的费曼（Gordon Freeman）和前GI （1996年被惠氏公司收购，后惠氏被辉瑞收购）的伍德（Clive Wood）二位科学家列为共同发明人。根据美国专利法，共同所有（Joint ownership）意指若无相反协议，专利的每个共同所有人可以在美国境内制造、使用、提议出售或出售该专利发明，或者将该专利发明进口到美国，无需获得其他所有人的许可，也无需与其进行清算。
Tasuku Honjo (左）
Gordon Freeman（右上）
Clive Wood（右下）
唐万丽律师对判决结果做出了归纳：“共同所有的美国专利需要全部共同所有人同意才能授予独家许可或启动侵权诉讼。因此，根据该判决，BMS和小野制药不再拥有这六项专利的独家许可权。第三方可通过向丹娜·法伯癌症研究所或辉瑞获取许可的方式实现该专利下的自由实施。”
此判决一出，BMS/小野制药于6月4日撤销了针对阿斯利康的Imfinzi和基因泰克/罗氏Tecentriq的侵权诉讼。同时被告的第三家PD-L1公司辉瑞，因为和BMS/小野在发明人争端和Bavencio的侵权诉讼中互为原被告，于2019年2月4日，发明人争端庭审前夕，和BMS/小野达成和解，共同撤诉。
在此案以前，已上市的PD-1/PD-L1抗体药物公司要么在给BMS/小野付Honjo专利的许可费，要么在应对相关的侵权诉讼。此判决出来后，有计划进军美国市场的药企，必然要做出新的考量。
陈炽律师表示：“除去耐心等待Honjo专利过期这条路，可供选择的许可合作伙伴也由之前的一家变成了三家（BMS、Dana-Farber、Pfizer）。亦或是干脆冒着被起诉的风险直接上市，边打边卖。虽然共同发明人的增加提升了专利权人起诉的难度，有相关产品的公司仍要审慎做出决断。 同时，此发明人争端涉及的六个Honjo专利仅是PD1, PD-L1抗体相关专利的一小部分，相关公司应该在更早的时间节点就进行详尽的FTO分析，和产品相关的其他专利也同样该被重视。”
在对本判决的影响进行分析时，二位律师也强调：“这并非最终结果，BMS和小野制药已经将本案上诉到美国联邦巡回上诉法庭，我们拭目以待本案进一步的发展。”
Honjo专利的前世今生
美国专利法要求，共同发明人必须有交流与合作，并都对发明构思（Conception）做出实际贡献。发明者互相不知情的独立工作而获得的发明不是共同发明; 仅仅提供帮助将构思付诸实施也不足以列为共同发明人。因此，除了对本领域的专利布局影响深远以外，本案有趣的地方还在于其判决基于对三位科学家的合作过程进行详细的分析，让公众得以一窥这个诺贝尔奖级别发明背后的故事。
为什么费曼和伍德最开始没有出现在Honjo专利的发明人名单？这要从PD-1诞生之初开始讲起。
PD-1的发现
本庶佑博士自1984年以来一直是京都大学医学院的教授。90年代初期，他发现了一种在某些小鼠免疫细胞上表达的新受体，参与细胞的程序性死亡，于是将该分子命名为“PD-1” (Programmed Death)。随后Honjo分离出了人类编码PD-1基因的DNA序列，着力于开发小鼠和人PD-1的抗体。
他的早期实验表明，PD-1本身实际上并不参与细胞程序性死亡。为了进一步了解PD-1的功能，本庶佑和研究肿瘤免疫学的同事Nagahiro Minato开始用PD-1敲基因鼠进行实验。
他们发现敲除PD-1基因的小鼠表现出典型的自身免疫性疾病症状，这表明PD-1参与抑制免疫反应。1999年8月，实验结果在Immunity上发表。但当时他并未完全理解PD-1具有抑制作用的分子机制，因为他没有发现它的配体。
PD-1和PD-L1的邂逅
1998年9月，伍德时任GI分子免疫学研究室主任，本庶佑在一次会后的晚餐中和伍德提及寻找PD-1配体的境况。月底，二人确立合作关系。合作开始后不久，本庶佑将PD-1融合蛋白和cDNA样本寄送给了伍德，用于实验鉴定配体，并将论文保密草案中PD-1敲基因鼠试验的细节告诉了伍德。然而，伍德最初的实验未能鉴定出PD-1的配体。
费曼是丹娜·法伯癌症研究所和哈佛医学院医学肿瘤学系的医学教授。1998年7月27日，费曼在进行BLAST检索时发现一组类似B7-1的序列，该序列来自人类卵巢肿瘤。有趣的是，当时已知的B7分子只在免疫细胞中表达，实体瘤中不表达。他决定调查这个新序列，将其称之为“292”。随后在合作项目中委托GI帮忙寻找“292”的受体。1999年夏天，伍德参与进了GI与费曼的合作研究，发现PD-1和292互为配体和受体，292更名为PD-L1。伍德通过实验证实PD-1抗体（本庶佑提供）可以阻断PD-1 / PD-L1信号通路。三人签署了材料转让协议，继续加深合作与探索。
分道扬镳
1999年11月10日费曼和伍德提交了临时专利申请。该申请仅列出了两人作为共同发明人，他们没有告知本庶佑这个申请的存在。该申请要求保护通过激活或阻断PD-1 / PD-L1信号通路来调节免疫应答的方法。2000年1月，费曼开始进行IHC实验，以确定哪些人体组织表达PD-L1。他发现PD-L1在心脏和各种肿瘤中的胎盘和内皮细胞中高度表达，包括舌鳞状细胞癌，乳腺小叶癌，肺和结肠腺癌以及间变性大细胞淋巴瘤。三方开始独立进行研究，在此期间仍有互通研究进展，共同署名发表文章。
2000年6月，本庶佑得知临时专利申请的存在，开始交涉要求加入共同发明人名单。2001年4月2日的SST合作会议之后，三方没有再进行过数据共享，合作结束。与此同时，GI和本庶佑的律师仍在讨论本庶佑对1999年11月专利申请的发明人权利要求。2002年4月12日，本庶佑致信GI，表示对于GI不公正的对待和不坦诚的态度感到十分愤慨和遗憾。
Honjo专利诞生
2002年，本庶佑和小野制药在日本提交了一项专利申请，后通过PCT国际申请进入包括美国在内的一系列国家（不包括中国），主要权利要求为通过施用PD-1抗体或PD-L1抗体阻断PD-1 / PD-L1途径来治疗癌症。美国专利局在2009年至2016年期间颁发了争议中的六项专利，列出Honjo、Minato、Iwai、Shibayama（本庶佑在京都大学的同事以及小野制药的一位科学家）为发明人。
之后的几年里，美国生物公司Medarex获得了Honjo专利的独家许可，开始了nivolumab（PD-1单抗）的开发工作。2009年7月22日，BMS收购了Medarex。自收购以来，BMS为nivolumab开展了大约150项临床试验，其中包括丹娜·法伯的一些试验。在这次诉讼启动后，BMS开始进行新适应症的试验。2014年7月， Nivolumab在日本获批上市，12月在美国首次获得批准。2015年1月，BMS将nivolumab命名为“Opdivo”。
Honjo专利发明人裁定
对Honjo专利的前世今生仔细分析之后，法官判定Honjo专利中最重要的构思是：用能阻断PD-1/L1的信号通路的PD-1/L1抗体来治疗肿瘤。该专利构思完成时间节点的界定为：2000年10月27日，Honjo实验室PD-1/L1敲基因鼠模型试验完成，表明阻断PD-1/L1的表达可以抑制肿瘤生长。
法官认为，本庶佑、费曼和伍德在90年代来往密切，曾举办学术会议共享研究成果，分享试剂（质粒、抗体），发表共同署名的学术论文，满足共同发明中对“交流与合作”的要求。在此过程中，费曼对于构思做出的贡献包括：发现 PD-L1靶点，并发现PD-1在不同肿瘤上的表达。Honjo专利中提到的大部分适应症和针对的肿瘤源自费曼的研究。伍德的贡献包括：发现PD-1和PD-L1互为配体和受体，两者结合会造成免疫抑制，验证了PD-1和PD-L1的结合可被抗体阻断。
验证了三方的合作以及费曼和伍德二人对专利构思的贡献后，法官在判决中对发明人指定（inventorship）做出了修正，并表示：“本庶佑在癌症免疫学领域做出了诺奖级别的贡献。但是，本庶佑所做的工作并不影响费曼和伍德因其各自和共同的贡献被指定为相关专利的共同发明人。”
（文中几位发明人的来往细节根据美国地方法院的判决书归纳整理）
记者手记
今年6月中旬，笔者有幸参加了众达律所的沙龙活动。众达的中国办事处位于上海外滩27号罗斯福公馆。那日偶有恍惚，历史的浮光掠影闪过。研发客和众达律所颇有渊源。当年，众达的合伙人陈炽律师很nice的为研发客第一届读者见面会提供了场地，并热情地参与其中。
2019年10月23日—25日，第四届中国医药知识产权峰会将在上海虹桥绿地铂瑞酒店召开。针对抗体药物全球专利问题，来自众达律所的唐万丽律师将会和业内专家展开讨论。陈炽律师将会作出关于中国橙皮书医药IP指数和估值的专题报告，分享关于药品专利链接、专利期补偿、实验数据保护制度对医药行业影响的看法。如今，新的议题继续被人们讨论着。
责编|毛冬蕾
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