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10月23号微博梨视频发布的一条微博：“当地时间10月22日，美国百健公司（Boogen）宣布，世界首款可治疗阿尔兹海默症状的药物aducanumab已通过临床测验，正待FDA批准，有望量产。”登上热搜。
为什么会有这么多人关注阿尔兹海默症（简称AD）的药物研究呢?
其一：至今为止尚未发现有效缓解和治疗阿尔兹海默症的药物。
其二：阿尔兹海默症在全球范围内已成气候，最新统计全球患病人数已达到了5000万，且无论人数还是患病几率都在上升。
其三：阿尔兹海默症带来的不但是个人的痛苦，更是家庭的痛苦。得病的人想要希望，没得病的人渴望预防。
这次的新药的治疗机制呢？
百健公司的aducanumab，是一种与β淀粉样蛋白（β-amyloid）结合的人类单克隆抗体。它能够有选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合，然后通过激活免疫系统，将沉积蛋白清理出大脑。
β淀粉样蛋白：传统观点认为AD的始发及核心因素为脑内Aβ蛋白的沉积，Aβ蛋白由其前体蛋白APP水解产生，是一种含有39～43个氨基酸残基的多肽片段。
正常情况下，产生的Aβ可由胞外蛋白酶水解并经血脑屏障转运出脑，或经受体介导的细胞内吞作用将其清除，防止其聚集。
而当Aβ的产生和清除机制失衡时，就会在脑内发生过度聚集形成细胞外斑块即老年斑，从而对神经元产生毒性作用。
淀粉样蛋白沉积并不能解释许多AD发病机制至关重要的问题，通过反复的临床试验，无论干扰Aβ的产生还是减少其沉积，都未得到很好的疗效。
AD的病理特点还包括神经元细胞内大量的神经纤维缠结，这主要与过度磷酸化的Tau蛋白有关。
Tau蛋白为一种与微观结构密切相关的糖蛋白，可与微管结合，提高微管的稳定性，对于合成与维持神经元骨架、神经元细胞内物质运输及细胞间信息传递尤为重要。
与正常人相比，AD患者脑内Tau蛋白明显升高，且临床研究显示，AD患者通常伴有同型半胱氨酸（Hcy）的升高。
研究发现高水平的Hcy可通过CDK5和GSK-3通路增加Tau蛋白磷酸化，过度磷酸化的Tau蛋白蛋白构架发生异常改变，致两个Tau单体结合形成Tau二聚体进而形成Tau低聚复合物（Tau oligomer complex 1, TOC1）。
因Tau二聚体和TOC1都不能与微管结合，使微管稳定性下降。此外Tau二聚体互相结合从而形成神经纤维缠结，损伤神经细胞。[1]
当然，有关阿尔兹海默症的发病机制更多还尚在研究中。
这次的新药与传统对阿尔兹海默症病人使用的要有什么区别呢？
目前，已被美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准上市的用于治疗AD的AChE包括:他克林、利斯的明、多奈哌齐以及加兰他敏、谷氨酸受体拮抗剂(美金刚)五种药物。[2]
AchE：乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase）作为生物神经传导中较为关键的活性酶之一，主要存在于运动神经终板突触后膜和脑部的神经突触中。该酶具有水解Ach，终止神经传导的作经传导的作用，与此同时，神经细胞的成熟和发育也需要AChE的参与，促使神经元的再生和发育。
他克林
属于第一代乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有较高的脂溶性，易于通过血脑屏障[64]。有改善学习和记忆功能的目的。但由于其副作用较高，具有较强的肝毒性和消化道不良反应，因此临床上已经暂停使用。
利斯的明
利斯的明(Rivastigmine)属于第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂。目前，临床上存在的剂型主要包括口服胶囊、口服液和透皮贴剂等。使得AD患者临床症状得以改善，学习和认知水平得以提高。不会产生肝毒性等副作用，但临床上仍会出现恶心、呕吐等不良反应。
多奈哌齐
多奈哌齐(Donepezil)属于第二代可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。由于其不良反应较低，是轻度以及中度AD患者的首选药。
加兰他敏
加兰他敏(Galanthamine)属于第二代可逆性竞争性胆碱酯酶抑制剂，使 AD患者的记忆与认知功能得以改善。但在治疗的同时，加兰他敏临床上也常伴有恶心、呕吐、厌食、乏力等不良反应的发生。
谷氨酸受体拮抗剂
谷氨酸受体拮抗剂，又称美金刚，作为第一个被FDA批准用于治疗AD的NMDA受体拮抗剂，在临床应用中具有深远意义。该药具有良好的安全性和耐受性，促使AD患者学习与认知水平得到明显改善。但在治疗的过程中仍然会伴有少量的不良反应发生，如头昏、头痛等。
我们可以看出这五种药物只是针对阿尔兹海默症患者的认知和记忆功能的恢复，而如果这款新药能发布出来，那将是对整个阿尔兹海默症的研究来说是颠覆的，是能治疗的。
当有天，你我对面不识，
当有天，你我成为孩童，
当有天，你我忘记世界。
这是，我们渴望重新接纳世界，我们想要找回那些回忆和自己。
真心期望治疗阿尔兹海默症的神药被研制出来，那将是千千万万人的福音。
（图片及资料皆来源于网络，侵删，谢谢您的支持~）
参考资料：
[1]姚钱,郑红云,李艳.阿尔兹海默症发病机制研究进展[J].职业与健康,2019,35(15):2153-2156.
[2]王威丽,宋沧桑.阿尔兹海默病发病机制的研究进展及临床用药[J].中国药物评价,2019,36(03):204-209.
文字 | 张宇阳
排版 | 左桃霞
审核 | 王 灵
