10月22日，百健（Biogen）和日本卫材（Eisai）宣布，在于FDA协商后，将计划在明年递交治疗阿尔兹海默病在研药物Aducanumab的生物制品许可上市申请（BLA）。而在今年3月21日两公司曾经宣布，根据独立数据监督委员会基于中期分析的结果建议，终止对该药物的3期临床试验。如此“戏剧性”的“惊天逆转”，立即引起了业界的广泛热议。
然而，大家心中也有很多疑惑，一个已判断“无效（futility）”的药物怎么会变成“有效”了呢？今天雷亚团队将从统计的角度给出一些想法：
1.     首先，需要注意的是，最后的分析数据是来自在揭盲前就随机分组的患者的。否则就会产生统计偏差。我们可以看到，此次用于BLA有3285例患者数据（数据收集截止于2019年3月），而用于中期分析时仅有1748例患者数据（数据收集截止于2018年12月，这部分患者入组于2017年6月完成）。也就是说，从去年12月到今年3月份终止试验之间未完成随访的患者数据并未包括在中期分析之中，而正是这批数据有可能改变分析结果。
一个原因是EMERGE和ENGAGE这两个试验中间做过两次改动，一次是2016年7月允许高剂量组重新使用高剂量10mg/kg，二是2017年3月允许携带APOE4等位基因的AD患者接受高剂量10mg/kg。因为这些患者使用高剂量aducanumab时间较晚，所以中期分析尚未使用足够时间的高剂量aducanumab。而今天用于BLA的分析的3285例患者中，有2066例使用了至少18个月的aducanumab。[1][2]
 
2.     其次，无效终止（futility stopping）也是容许犯错的。所以3月份的中期分析做出了无效终止本身是有可能就是错误的。值得一提的是，中期分析是将EMERGE和ENGAGE两个试验的数据放在一起进行分析，所以最终做出的无效终止可能是由于ENGAGE试验的无疗效差异而冲淡了整体的效应。
 
3.     无论是频率学派和贝叶斯学派，都可以允许做中期分析。在获取更多数据之后逆转无效终止的决策是可能的。不过同时也可能发生在获取更多数据之后逆转有效终止的决策。人类基于数据的决策都是有错误的概率。我们只是需要尽可能减少这个概率，比如小于5%。
 
4.     在控制偏倚的前提下，更多的数据和信息会帮助我们更好的了解药物的疗效。这些有助于我们对以前的决策进行重新评估，正如此次的“逆转”。但是，这个“逆转”可能也不会获批，或者有条件批准。之后将会需要监管部门和申办方做大量的统计分析和决策的工作。
 
5.     只有做了决策才会可能犯错误。在百健这个案例中，由于数据的增加让申办方觉得之前的无效终止可能是二类错误。如果最终BLA获批，那么整个过程中，百健犯二类错误的概率接近于1。犯一类错误的概率要通过最后的统计分析来预测。而且如果获批的话，控制一类错误的概率将会综合阿尔兹海默症急需药物治疗的这一现实需求来做出选择。
 
6.     剂量的选择非常重要。通常，我们需要在1、2期完成剂量探索和选择确定。从百健这个案例中也可以看到，在3期再去探索确定剂量的成本是多么巨大。这可能更加说明了在早期做剂量探索和确定的时候不能一味的操之过急，需要进行充分的剂量探索和剂量扩展，包括甚至在2期的时候进行不同剂量疗效的比较。虽然这个做法可能相对于现在的早期研究来说所需的成本要高一点，但这个远比在3期这一关键的时刻再去确定不同剂量之间的疗效差异的成本要低得多。
写在最后的话：
从贝叶斯的角度来看，如果把以前同类型失败的试验都考虑进去的话，多重性控制（multiplicity control）将会对此次BLA获批的可能性提出可能的挑战。也就是说，综合以前诸多失败的同类药物三期试验（例如罗氏的gantenerumab，礼来的solanezumab等等），本次发现的这个阳性亚组的假阳性概率会有所提高。具体需要做细致的统计分析。简单的说，如果做了10个试验都是阴性的。第11个试验是阳性的假阳性结果就会升高。这些是可以用贝叶斯模型计算的。
Reference：
[1] BIOGEN PLANS REGULATORY FILING FOR ADUCANUMAB INALZHEIMER’S DISEASE BASED ON NEW ANALYSIS OF LARGER DATASET FROM PHASE 3STUDIES. Retrieved October 22, 2019, from http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-plans-regulatory-filing-aducanumab-alzheimers-disease
[2] Biogen Aducanumab Update. Retrieved October 22, 2019, from http://investors.biogen.com/static-files/5a31a1e3-4fbb-4165-921a-f0ccb1d64b65
关于雷亚：雷亚咨询（http://www.laiyaconsulting.com/）专注于为全球新药研发临床提供创新智能解决方案，是贝叶斯临床试验统计方法的全球领导者。雷亚团队在药物研发领域有着20多年的经验，我们始终处于临床设计研究的最前沿，为全球药物研发开发了大量的创新统计方法和设计。多个设计已被多家全球知名药企采用并顺利通过美国FDA或中国药监局审核。我们的使命是通过统计和信息技术的双重创新来加速新药研发，同时提高新药研发成功率。