白　桦，2001年毕业于北京大学医学部，医学硕士。毕业后一直在北京协和医院内科和心内科从事临床工作。2010～2011年作为访问学者在美国的Celgene公司和华盛顿州立大学工作。2012年起在北京协和医院临床药理研究中心工作，主要负责伦理审查，历任伦理秘书、伦理委员和主审委员。年主审项目数200余项，积累了丰富的伦理审查经验。2014年起任北京协和医院临床药理研究中心主任助理，负责机构管理。先后担任中国药学会第二届药物临床评价研究专业委员会中国人体试验权益保护学组成员、北京医学会伦理学分会审查学组委员、北京肿瘤学会临床研究专委会副主任委员、北京医学伦理学会医学伦理审查分会副主任委员。
摘要
无论罕见病还是常见病，缩短药物研发上市的时间是各方的共同需求，这对于大多数尚无有效治疗方法的罕见病而言尤为重要。美国罕见病药物相关激励政策出台时间最早，因此罕见病药物临床试验数量最多，中国的临床试验数量正在逐渐增加。罕见病的药物临床试验以罕见肿瘤为主，目前多为Ⅱ期试验。临床试验作为孤儿药研发中的重要环节，除需要政策支持，在试验设计和实施中还存在很多问题，如对自然病程和发病机制缺乏了解、无法实施随机对照试验、有待更为新颖的试验设计和敏感的终点指标、入组困难、存在伦理冲突等。这些问题的解决有待政府部门、制药企业、医疗机构、患者组织等多方努力才能共同实现。
罕见病（rare disease）又称孤儿病，不同国家、地区和组织对其定义不同，中国尚无罕见病的官方定义。2010年，中华医学会遗传学分会建议将患病率＜1/50万或新生儿发病率＜0.1‰的遗传病定义为罕见病［1］。罕见病并非特指某种疾病，而是对一大类散落在各个疾病系统的罕见疾病的统称。罕见病发病率虽低，但种类繁多，全球已知的罕见病约有7000余种，中国有大约1680万名罕见病患者［2］，因此罕见病并不“罕见”。
治疗罕见病的药物可被认定为孤儿药 （orphan drugs）。有药物治疗情况下，部分罕见病的疾病进程可逐渐得到控制，直至被管理成为慢性疾病。然而大量罕见病患者的治疗并不乐观，多数罕见病仍属于“不治之症”，仅有约1％患者可得到有效治疗［3］。在中国，受经济、人口、社会保障水平等条件制约，罕见病治疗药物大多依赖进口，部分药物品种市场短缺，部分治疗药物价格昂贵，获批上市的孤儿药数量仅相当于美国的1/3［4］。罕见病药物既是亟待解决的未被满足的医疗需求，也是具有巨大前景的商业市场。为解决罕见病患者的用药问题，孤儿药的本土化生产日益受到重视，其中的瓶颈问题之一就是孤儿药研发过程中的药物临床试验。中国罕见病药物研发目前还处于起步阶段，尚未建立完善的相关法规、形成有创新产品的企业、培养出有试验经验的研究者。在这种形势下，完善立法、鼓励创新，支持罕见病药物临床试验，以期最大程度地保障中国的罕见病患者的治疗并促进生物医药产业的发展，是国家、社会、制药企业和医疗工作者的共同责任。
1　国内外罕见病药物临床试验的政策环境及开展情况
1. 1　国内外罕见病临床试验的政策环境
罕见病患病率虽低，但疾病种类繁多，患病总人数并不少。由于通常发病早、病情重、死亡率高、95％罕见病目前尚无有效的药物治疗手段。即便有治疗药物，大多需要终身服用，因此存在着巨大的未被满足的医疗需求。然而，罕见病药物市场容量小，研发难度高，风险大，企业缺乏研发和生产罕见病药物的动力，因而罕见病相关的药物临床试验数量明显少于非罕见病［5］。
美国是最早通过立法鼓励罕见病药物开发的国家，早在1983年，就率先通过了《孤儿药法案》（the Orphan Drug Act， ODA），通过减免申请费用、给予市场独占权、加速审评、优惠的税收政策等激励手段鼓励孤儿药的研发。同时，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administraion，FDA）每年会对孤儿药研发提供专项资金支持，通过“孤儿产品临床试验资助计划”（orphan products clinical trials grants program），30余年来共支持＞600个临床试验项目，仅2017年就资助了15个项目，总资助经费＞2200 万美元［6］。继美国之后，日本于1993年正式实施《罕见病用药管理制度》，规定了孤儿药的认定标准并由厚生劳动省负责孤儿药的认定和审核。欧盟于1999年颁布《欧洲联盟罕见疾病行动方案》，且欧洲药品管理局 （European Medicines Agency，EMA）也专门设立了孤儿药委员会（Committee for Orphan Medicinal Products，COMP）负责孤儿药的认定等工作。此外，新加坡、澳大利亚、中国台湾和韩国也相继出台了相关政策，推动孤儿药的开发［1，7］。在上述政策的推动下，2012年欧盟和日本的孤儿药数目分别增长44%和33%。目前美国FDA和欧洲EMA每年上市的药品中，约有1/3为罕见病用药［8］。
随着中国经济的快速发展，人民健康被放在优先发展的战略地位，罕见病用药的需求日益受到重视。自1999年的《新药审批办法》首次涉及罕见病优先审批后，现行《药品注册管理办法》、《新药注册特殊审批管理规定》及《总局关于解决药品注册申请积压实行优先审批的意见》等多项法规中，均将用于治疗罕见病且具有明显临床治疗优势的药物列入特殊审批和优先审评审批的范围。2017年以来，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中提出可通过减免临床试验加快罕见病治疗药品医疗器械的审评上市，《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》规定了罕见病药物境外临床试验数据存在不确定性时可有条件接受。2019年3月1日起根据《关于罕见病药品增值税政策的通知》，国家进一步对罕见病治疗药品给予了减税的优惠政策。此外，政府还通过“重大新药创制”科技重大专项等形式，资助包括罕见病在内的临床亟需药物研发和示范性新药临床评价技术平台的建设，促进罕见病药物的研发和规范、高效地开展临床试验。
1. 2　国内外罕见病药物临床试验开展情况
由于美国最早开始实施了鼓励孤儿药研发的政策，且美国生物医药创新领域在全球具有领先优势，因此在美国开展的罕见病相关临床试验数量占有绝对优势。对美国国家临床试验网（National Clinical Trial，NCT）、欧洲临床试验注册系统（EU Clinical Trials Register，EUCTR）和日本主要注册网（Japan Primary Registries Network，JPRN）临床试验登记系统中的临床试验进行分析，1999～2017年，在美国开展的罕见病相关临床试验数达21 981项，涉及1535种罕见病和1539种孤儿药。在欧洲和日本开展的罕见病相关临床试验明显少于美国，分别为5363和1182项，涉及的罕见病数量和孤儿药数量也有明显的差距。据3个系统的整合数据显示，全球范围内开展罕见病相关临床试验的前5位国家为：美国、德国、英国、法国和意大利。在3个系统中开展的研究针对的疾病和药物都非常集中，＞1000项的研究是在0.4%的病种中开展的，位于前6位的病种均为罕见肿瘤。目前处于Ⅱ期阶段的研究数量最多，其次是Ⅰ期和Ⅲ期，Ⅳ期最少，说明罕见病的临床试验还大多处于早期阶段。不同国家和地区开展的罕见病临床试验也存在一定的差别，如EUCTR的研究特点是入组＞100例的项目占比较多，而JPRN中入组的老年人更多［9］。
中国随着针对罕见病的药物审评审批和注册等政策的出台，在开展的罕见病临床试验从2000年开始逐渐增加，2004年之后有明显的增长。2000～2014年的15年间，在有中国参加的NCT研究项目中，2678项（44%）与罕见病有关［10］。中国人口基数大，罕见病患者绝对数量多，为开展罕见病药物临床试验提供了优势。但由于罕见病药物临床试验往往不同于常规的非罕见病临床试验，可能需要单臂、非随机、开放、纳入尽量少的受试者参与等设计要求，对研究者的能力要求更高，能胜任的研究者较少。此外，中国患者治疗中合并使用中药多及较高的安慰剂效应等［11］，易干扰疗效和安全性评价，使得在中国开展罕见病药物临床试验也受到了一定限制。
2　推动罕见病药物临床试验在中国开展的建议
2. 1　建设罕见病注册登记系统，促进临床试验实施
全球各地建立的罕见病注册系统及罕见病大型队列研究，为描绘罕见病病程的发展、评估干预手段的效果及不良反应、获得基础流行病学数据及卫生经济学指标参数、研发药物靶点及临床试验支持等提供了至关重要的平台，有效推动了罕见病诊疗水平的提高和相关科学研究的发展。中国目前尚缺乏完整的罕见病流行病学数据。在第一批罕见病目录中的121种疾病中，仅有70种存在发病率等流行病学数据，且大多是地方性的统计数据［12］。因此，在中国建立国家罕见病注册登记平台，可系统地收集罕见病患者相关流行病学、临床表现、基因组学、治疗转归等数据，不仅可提供中国罕见病的准确流行病学数据，阐明中国人群的疾病特点，且可探索发病机制从而提高诊疗水平，还可为罕见病相关政策制定提供依据。
罕见病患者数量少、居住分散，很多未被确诊，造成以罕见病患者为受试者的药物临床试验开展极为困难，耗时很长、价格昂贵，甚至可能因为招募不到足够的受试者或入组的受试者存在大量诊断不确定等原因导致临床试验失败。借助罕见病注册登记平台，开展基础研究，研发新的生物标志物和治疗靶点，从而为疾病的诊断和治疗提供新的思路，可有效控制诊断错误导致的错误入组。通过登记系统，研究者可准确预计可能参加临床试验的患者人数，根据患者人数对应样本量进行试验设计。如系统已存在某一罕见病的队列和患者群，可高效快速地组织、招募罕见病患者参加药物临床试验，由此大大提高临床试验的效率、降低药物研发成本，从而助力新药研发，推动生物医药产业［13］。登记系统还可针对罕见病，对基层医务工作者开展培训，对患者进行科普教育，从而为今后开展药物临床试验储备合格的研究者和受试者。
2. 2　提高研究设计能力，探索创新的试验设计方法
罕见病药物临床试验存在很多瓶颈问题：①对疾病本身的了解不够充分，疾病的病理生理机制存在较大的基因多样性，部分罕见病的诊断仍非常困难；②患者的绝对数量少、分布比较分散，难以迅速足量地组成入组受试者，在一定程度上减慢了孤儿药研发的速度；③治疗效果存在很大的基因异质性，难以普适推广；④缺少进行预后评估的生物标志，临床试验设计时缺乏疗效及预后指标等［14］。
除了多中心协作开展工作、加强对研究者的培训、有效利用罕见病的病例资源外［15］，特别需要提高研究者能力，采用更加独特新颖的试验设计。随机对照试验一直是验证有效性临床试验的金标准，它可减少偏倚、控制混杂因素，双盲的设计还可有效减少研究者和受试者主观因素对结果的影响。但这样的研究往往耗时、昂贵、需要大样本，并不适合罕见病临床试验。实际上罕见病药物临床试验中也确实较少使用随机试验［5］，也较少设计安慰剂对照［15］。自身对照交叉设计、单病例随机对照、随机撤药设计、单组目标值、成组序贯设计等都是常用的罕见病临床试验设计［16］。而事实上，在罕见病领域，采用非随机、安慰剂对照、双盲设计的小样本关键性试验支持药物上市的例子已不少，美国FDA甚至曾根据来自4名受试者参加的为期6周的临床试验结果，批准了1种治疗遗传性血清尿酸症的药物［11］。
2. 3　发挥患者组织作用，助力临床试验的组织实施
罕见病患者的社会支持来自家庭、亲人、同学、朋友、政府以及患者组织［17］。患者组织是由某一种或一类疾病的患者或家属发起成立，代表和维护患者群体利益，进行患者和家属自助互助的非营利组织，它们在罕见病科研、临床试验、药物研发、医患教育、社会倡导等方面都发挥了不可或缺的作用。国内罕见病患者组织的数量、力量和公众认知程度还落后于发达国家［18］，也还存在不规范、不完善等问题，发展也不够均衡。但中国罕见病患者组织发展迅速，正在初步形成中国罕见病组织网络［19］。患者组织，不仅通过呼吁全社会认识罕见病，从而提高罕见病的诊断和治疗水平［20］，还在罕见病研究和孤儿药开发中发挥着重要的推动作用，包括促进患者注册登记，提供研究基金资助，推动有利于罕见病和孤儿药的政策等方面，还可支持罕见病药物临床试验，包括敦促政府加大研发投入，协助新药临床试验入组患者，支持受试者在临床试验中更好地与研究者和申办方合作等［21］。在当前罕见病治疗方法匮乏时，罕见病患者组织除直接募集资金支持相关研究，甚至还自发地发起对新的治疗方法的观察性研究。尽管有些患者组织发起的研究有可能会低估风险、高估疗效，但他们仍然可弥补部分罕见病研究的不足，特别是如有学术组织或制药企业的加入或合作，患者组织对临床试验的作用将更为积极［22］。因此，在认可患者组织对罕见病药物临床试验中起到的积极作用、大力鼓励他们参与的同时，应该加强对他们的监管，以利于更好地发挥其作用。
2. 4　利用互联网资源，提高临床试验效率
信息时代的到来，带来了互联网红利，临床试验中可利用社交媒体收集病史、症状、病程等信息，协助研究者了解罕见病，提高公众对罕见病的认识，有利于罕见病的诊断，特别是在罕见病临床试验的设计、招募、受试者随访及保留等环节更有助于临床试验的开展。当受试者分散或行动不便时社交媒体就更具有优势。基于智能手机等通讯技术的患者报告结局指标（patient reported outcome measures，PROM），由于其便捷、准确、实时收集等特点，也正在越来越多地被用于罕见病的药物临床试验中［23］。尽管目前尚无完善的法规体系对其进行充分的监管，实施层面也还存在许多未解决问题，如盲态的保持、受试者隐私的保护、大多数使用者局限于年轻人不利于公平纳入年长者参与试验、来源于网络的不准确信息可能误导受试者等，但以互联网技术为依托的新媒体正在开始协助罕见病临床试验的实施已成为不争的事实［24］。因此，应当充分评估新媒体技术可能带来的风险，在充分保护受试者的前提下，有效利用新技术手段，以使临床试验的开展更为简单、便捷。
2. 5　加强伦理监管，保障药物临床试验的开展符合伦理原则
健康是机会平等所必须的，社会的每一个成员，无论地位和背景，都能确保获得社会允许的最广泛的健康服务的权利。医疗资源的分配向罕见病患者人群倾斜，满足其最基本要求，可最终缩小利益差别，达到社会正义［25］。罕见病患者存在多种权利的缺失，包括平等性缺失、缺少药物保障、就业和受教育艰难以及社会救助缺失等，他们在社会中处于弱势地位［26］，甚至因其外貌怪异、智力低下等原因使其备受孤立和歧视［27］。近年来随着中国多种孤儿药研发激励政策的落地实施，孤儿药临床试验迅速增加。制药企业希望药物尽快上市获利，研究者希望学术难题得以突破。经济发展给研究带来了错综复杂的利益冲突。很多罕见病通过现有的医学手段无法获得满意疗效，而参与药物临床试验有可能缓解或改善疾病症状，甚至是患者改善病情的唯一希望。在这种情况下，以受试者的身份参与孤儿药临床试验是罕见病患者的优先选择之一，很可能对药物临床试验的效果有较高的期望且对风险的估计不足。罕见病药物临床试验往往会涉及弱势群体，患者常为婴幼儿、孕妇、胎儿，部分伴有精神障碍或意识障碍，他们自我保护的能力缺乏。这些都为罕见病药物临床试验带来伦理挑战。近年来发生的与医学研究伦理审查有关的事件，暴露出中国存在伦理建设速度跟不上科学技术发展速度的情况。甚至不排除经济发达地区向相对落后地区进行“伦理倾销”的可能。因此需要各级主管部门加强对伦理审查工作的监管，医疗机构应加强对伦理委员会的能力建设，对于伦理风险较高的项目可实行分级审查。伦理委员会应充分了解罕见病临床试验的自身特点，对研究的科学价值和社会价值进行评估，特别关注公平招募研究对象、严格的入排标准、研究过程中的风险控制、适当的样本量和必要的替代终点指标等。伦理审查作为保护受试者维护社会公平的重要手段，既不能盲目地为研究的利益而损害受试者的权益，也不能机械地为保护受试者的权益而阻碍临床试验的开展，还需要能指导孤儿药临床试验操作的道德规范［28］。
相较国外，中国人口基数较大，罕见病资源优势明显，但目前罕见病治疗药物的可及性仍差强人意，生物医药产业对于罕见病药物的研发也还相对落后。罕见病药物不仅可用于罕见病患者，还可通过适应证拓展惠及更多的常见病患者，同时还可带动医学基础研究和诊断相关的产业等。因此，结合罕见病药物临床试验的特殊性，在完善的政策保障下，基于罕见病注册登记系统产生的罕见病队列，运用适当的创新机制和突破传统的临床试验设计，在政府、社会、企业、医疗行业及患者群体的共同努力下，中国的罕见病临床试验才能助力创新药的研发，罕见病患者的治疗方能未来可期。
原文刊载：《国际药学研究杂志》2019，46（9）679-684页
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