管皓楠  黄强  刘臣海  
林先盛  杨骥  陈三韦  王程
通信作者：黄强
本文来源?《中华消化外科杂志》2019年10月第18卷第10期951-959页作者单位中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)胆胰外科 肝胆胰安徽省重点实验室，合肥
摘   要目的 系统评价肝切除术围术期行免疫营养支持治疗的临床疗效。方法 以肝切除术、免疫营养、hepatectomy、hepatic resection、immunonutrition、immunoenhanced nutrition为检索词，检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库、维普数据库、PubMed(Medline)、Embase、Web of Science、Science Direct、Cochrane Center。检索时间为1996年1月至2018年3月。纳入比较肝切除术围术期行免疫营养和常规营养支持治疗临床疗效的随机对照试验(RCT)。免疫营养组患者行肝切除术围术期予免疫营养支持治疗，常规营养组患者行肝切除术围术期予常规营养支持治疗。结局指标：术后总体并发症发生率、术后感染性并发症发生率、术后肝衰竭发生率、围术期病死率、住院时间、住院费用。由两名研究者独立筛选文献和提取数据，并进行文献质量评价。计数资料采用相对危险度(RR)及95%可信区间(95%CI)表示，计量资料采用均数差(MD)或加权均数差(WMD)及95%CI表示。采用I2分析纳入文献异质性。纳入研究≥10篇，采用漏斗图检验潜在发表偏倚；纳入研究<10篇，则对纳入研究最多的结局指标纳入文献进行检验。结果 (1)文献检索结果：最终纳入符合标准的相关研究共12篇，均为RCT；累计样本量1 136例，其中免疫营养组和常规营养组各568例。(2)Meta分析结果：免疫营养组行肝切除术患者术后总体并发症发生率、术后感染性并发症发生率、术后肝衰竭发生率、住院时间均显著低于常规营养组，差异均有统计学意义(RR=0.57，0.49，0.30，MD=-3.28，95%CI：0.46～0.71，0.37～0.65，0.12～0.74，-4.45～-2.11，P<0.05)；住院费用显著高于常规营养组，差异有统计学意义(MD=11.86，95%CI：10.96～12.77，P<0.05)。两组患者围术期病死率比较，差异无统计学意义(RR=0.26，95%CI：0.07～1.05，P>0.05)。对免疫营养组与常规营养组行肝切除术患者术后感染性并发症发生率比较的Meta分析9篇纳入文献进行漏斗图分析，其结果显示：漏斗图左右对称，表明发表偏倚对Meta分析结果影响较小。结论 肝切除术患者围术期予免疫营养支持治疗安全、可行，与常规营养支持治疗比较，不增加围术期病死率，可显著降低患者术后总体并发症发生率、术后感染性并发症发生率、术后肝衰竭发生率，且缩短住院时间。
关  键  词肝肿瘤；胆石症；肝切除术；营养支持；免疫营养；围术期；并发症；随机对照试验；Meta分析；安全性；有效性
肝切除术是目前治疗肝脏肿瘤、肝胆管结石病和肝外伤等肝胆良恶性疾病的有效方式。尽管近半个世纪以来，手术技术、器械、理念不断发展，但其围术期病死率和并发症发生率仍较高，分别为1.0%～7.5%和23.0%～40.0%［1-4］。行肝切除术患者术前常合并不同程度肝功能损害和营养不良，手术创伤应激及术后禁食常使患者营养状况进一步恶化，可能导致内环境紊乱、代谢紊乱及过度应激、炎症反应等，引发多种并发症，尤其是术后感染性并发症［5-9］。因此，肝切除术围术期营养支持治疗尤为重要。
免疫营养支持治疗指通过肠内或肠外途径补充免疫营养素，如精氨酸、谷氨酰胺、ω-3 多不饱和脂肪酸等，在改善患者营养状况同时调节机体免疫能力，减轻应激和炎症反应［10-11］。已有研究结果显示：胃肠道肿瘤患者围术期行免疫营养支持治疗可降低术后总体并发症和感染性并发症发生率，缩短住院时间［12-15］。欧洲肠内肠外营养学会(ESPEN)相关指南也指出：胃肠道肿瘤患者围术期行免疫营养支持治疗可改善预后［16］。但目前国内外关于肝切除术围术期行免疫营养支持治疗的研究较少，其安全性和有效性仍存在争议。本研究采用Meta分析评价肝切除术围术期行免疫营养支持治疗的临床疗效。
1 资料与方法
1.1 文献检索
以肝切除术、免疫营养、hepatectomy、hepatic resection、immunonutrition、immunoenhanced nutrition为检索词，检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库、维普数据库、PubMed(Medline)、Embase、Web of Science、Science Direct、Cochrane Center。检索时间为1996年1月至2018年3月。检索策略遵循Cochrane 协作组的系统评价规范、系统评价和Meta 分析首选报告项目(preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA)标准［17］。
1.2 纳入标准和排除标准
纳入标准：(1)研究类型为比较肝切除术围术期行免疫营养和常规营养支持治疗临床疗效的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，国籍不限，语种为中文和英文。(2)研究对象：行肝切除术的患者，性别、年龄、国籍不限。(3)干预措施：免疫营养组患者行肝切除术围术期予免疫营养支持治疗，常规营养组患者行肝切除术围术期予常规营养支持治疗。(4)结局指标：术后总体并发症发生率、术后感染性并发症发生率、术后肝衰竭发生率、围术期病死率、住院时间、住院费用。
排除标准：(1)手术方式为肝移植等其他肝脏手术。(2)动物实验、综述类、个案报道、重复文献。(3)非RCT、单组研究、结局指标缺失。
1.3 文献筛选与数据提取
由两名研究者按照PRISMA标准独立筛选文献和提取数据。对难以确定是否纳入的研究，通过讨论或由第3名研究者决定。对不符合纳入标准的研究说明排除理由。提取资料主要有：文献题名、作者、发表年份、国家、研究类型、样本量、干预方法、结局指标、结果。
1.4 文献质量评价
采用Cochrane偏倚风险评价工具［18］。评价指标有：(1)随机序列的产生(选择偏倚)。(2)分配隐藏(选择偏倚)。(3)对研究者和受试者施盲(实施偏倚)。(4)研究结局盲法评价(测量偏倚)。(5)结局数据完整性(随访偏倚)。(6)选择性报告研究结果(报告偏倚)。(7)其他来源(其他偏倚)。评分为0～7分，其中≥3分为优质文献。
1.5 统计学分析
应用RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(risk ratio，RR)及95%可信区间(95% confidence interval，95%CI)表示，计量资料采用均数差(mean difference，MD)或加权均数差(weighted mean difference，WMD)及95%CI表示。采用I2分析纳入文献异质性，若I2≤50%或P>0.10，认为无异质性，采用固定效应模型分析；若I2>50%或P≤0.10，认为各研究间存在异质性，采用随机效应模型分析［19-20］。纳入研究≥10篇，采用漏斗图检验潜在发表偏倚；纳入研究<10篇，则对纳入研究最多的结局指标纳入文献进行检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献检索结果
最终纳入符合标准的相关研究共12篇［21-32］。文献筛选流程图见图1。12篇均为RCT；英文文献7篇，中文文献5篇，累计样本量1 136例，其中免疫营养组和常规营养组各568例。纳入文献的基本特征及偏倚风险情况见表1。


2.2 Meta分析结果
2.2.1 术后总体并发症发生率：6篇文献报道了免疫营养组与常规营养组行肝切除术患者术后总体并发症发生率的比较［21,25-27,29-30］。各研究间无明显异质性(I2=0，P>0.10)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：免疫营养组行肝切除术患者术后总体并发症发生率显著低于常规营养组，差异有统计学意义(RR=0.57，95%CI：0.46～0.71，P<0.05)。见图2。

亚组分析结果显示：免疫营养成分为ω-3不饱和脂肪酸、肠内营养合剂，免疫营养支持治疗途径为肠外营养、肠内营养，免疫营养支持治疗时间为术后、术前对两组患者术后总体并发症发生率无影响，免疫营养组仍显著低于常规营养组，差异均有统计学意义(RR=0.57，0.60，0.57，0.60，0.57，0.60，95%CI：0.45～0.72，0.38～0.94，0.45～0.72，0.38～0.94，0.45～0.72，0.38～0.94，P<0.05)。
2.2.2 术后感染性并发症发生率：9篇文献报道了免疫营养组与常规营养组行肝切除术患者术后感染性并发症发生率的比较［21-22,24-29,31］。各研究间无明显异质性(I2=0，P>0.10)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：免疫营养组行肝切除术患者术后感染性并发症发生率显著低于常规营养组，差异有统计学意义(RR=0.49，95%CI：0.37～0.65，P<0.05)。见图3。

亚组分析结果显示：免疫营养成分为ω-3不饱和脂肪酸、肠内营养合剂，免疫营养支持治疗途径为肠外营养、肠内营养，免疫营养支持治疗时间为术后、术前对两组患者术后感染性并发症发生率无影响，免疫营养组仍显著低于常规营养组，差异均有统计学意义(RR=0.50，0.46，0.50，0.46，0.50，0.52，95%CI：0.35～0.72，0.29～0.74，0.35～0.72，0.29～0.74，0.36～0.68，0.28～0.93，P<0.05)。而免疫营养支持治疗时间为围术期时，两组患者术后感染性并发症发生率比较，差异无统计学意义(RR=0.23，95%CI：0.03～1.79，P>0.05)。
2.2.3 术后肝衰竭发生率：4篇文献报道了免疫营养组与常规营养组行肝切除术患者术后肝衰竭发生率比较［25-27,29］。各研究间无明显异质性(I2=0，P>0.10)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：免疫营养组行肝切除术患者术后肝衰竭发生率显著低于常规营养组，差异有统计学意义(RR=0.30，95%CI：0.12～0.74，P<0.05)。见图4。

亚组分析结果显示：免疫营养成分为ω-3不饱和脂肪酸、免疫营养支持治疗途径为肠外、免疫营养支持治疗时间为术后对两组患者术后肝衰竭发生率无影响，免疫营养组仍显著低于常规营养组，差异均有统计学意义(RR=0.26，0.26，0.26，95%CI：0.08～0.82，0.08～0.82，0.08～0.82，P<0.05)。而免疫营养成分为肠内营养合剂、免疫营养支持治疗途径为肠内营养、免疫营养支持治疗时间为术前，两组患者术后肝衰竭发生率比较，差异均无统计学意义(RR=0.40，0.40，0.40，95%CI：0.09～1.83，0.09～1.83，0.09～1.83，P>0.05)。
2.2.4 围术期病死率：6篇文献报道了免疫营养组与常规营养组行肝切除术患者围术期病死率比较［22-23,25-27,29］。各研究间无明显异质性(I2=0，P>0.10)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：免疫营养组与常规营养组行肝切除术患者围术期病死率比较，差异无统计学意义(RR=0.26，95%CI：0.07～1.05，P>0.05)。见图5。

亚组分析结果显示：免疫营养成分为ω-3不饱和脂肪酸、肠内营养合剂，免疫营养支持治疗途径为肠外营养、肠内营养，免疫营养支持治疗时间为术后、术前对两组患者围术期病死率无影响，两组患者比较，差异仍无统计学意义(RR=0.26，0.25，0.35，0.25，0.35，95%CI：0.07～1.05，0.05～1.16，0.01～8.33，0.05～1.16，0.01～8.33，P>0.05)。
2.2.5 住院时间：4篇文献报道了免疫营养组与常规营养组行肝切除术患者住院时间比较［22,27,31-32］。各研究间存在明显异质性(I2=78%，P<0.10)，采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示：免疫营养组行肝切除术患者住院时间显著短于常规营养组，差异有统计学意义(MD=-3.28，95%CI：-4.45～-2.11，P<0.05)。见图6。

亚组分析结果显示：免疫营养成分为ω-3不饱和脂肪酸、肠内营养合剂、L-谷氨酰胺+L-精氨酸+三联活菌，免疫营养支持治疗途径为肠外营养、肠内营养，免疫营养支持治疗时间为术后对两组患者住院时间无影响，免疫营养组仍显著短于常规营养组，差异均有统计学意义(WMD=-2.55，-3.10，-4.33，-2.55，-4.22，-3.28，95%CI：-3.18～-1.91，-5.57～-0.63，-5.09～-3.57，-3.18～-1.91，-4.95～-3.49，-4.45～-2.11，P<0.05)。
2.2.6 住院费用：2篇文献报道了免疫营养组与常规营养组行肝切除术患者住院费用比较［29-30］。各研究间无明显异质性(I2=0，P>0.10)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：免疫营养组行肝切除术患者住院费用显著高于常规营养组，差异有统计学意义(MD=11.86，95%CI：10.96～12.77，P<0.05)。见图7。

亚组分析结果显示：免疫营养成分为ω-3不饱和脂肪酸，免疫营养支持治疗途径为肠外营养，免疫营养支持治疗时间为术后对两组患者住院费用无影响，免疫营养组仍显著高于常规营养组，差异均有统计学意义(WMD=11.86，11.86，11.86，95%CI：10.96～12.77，10.96～12.77，10.96～12.77，P<0.05)。2.3 发表偏倚分析
对免疫营养组与常规营养组行肝切除术患者术后感染性并发症发生率比较的Meta分析9篇纳入文献发表偏倚采用漏斗图检验结果显示：以术后感染性并发症发生率为指标进行漏斗图分析，见图中各点大致分布在倒置漏斗内，且对称性较好，发表偏倚对Meta分析结果影响较小。见图8。

3 讨论
肝切除术患者常合并不同程度的肝炎或肝硬化及营养不良，加之肝脏解剖结构特殊，导致肝切除术难度和创伤大［33-35］。手术创伤引起肝脏缺血再灌注损伤，产生严重应激和炎症反应，加重患者营养不良，最终可能引起预后不良［36-38］。因此，肝切除术围术期合理的营养支持治疗尤为重要。
免疫营养支持治疗是在常规营养配方中加入特殊营养物质，不仅为患者提供必要的氮和热量，还可改善机体免疫状况，减轻术后应激和炎症反应，近年来逐渐被重视和应用［39-44］。目前临床应用的免疫营养物质主要有ω-3多不饱和脂肪酸、谷氨酰胺、精氨酸、核苷酸、益生菌等［45-46］。ω-3多不饱和脂肪酸是目前研究和应用较多的免疫营养物质，可减少炎性介质产生和释放，调节机体创伤及应激状态下的过度炎症反应［47-49］。谷氨酰胺是人体含量最多的氨基酸，可减轻细胞炎症反应，维护肠黏膜屏障功能［50］。精氨酸在循环免疫调控、胶原合成、创面愈合等方面起重要作用［51-52］。核苷酸可对创伤引起的免疫功能缺失起修复作用，同时促进肝脏生理功能恢复［53］。益生菌可维护肠黏膜屏障功能及肠道内微生态平衡，改善肠道对营养物质的吸收［54-55］。但目前国内外关于肝切除术围术期行免疫营养支持治疗的研究较少，其安全性和有效性仍存在争议。
本研究结果显示：与常规营养支持治疗比较，免疫营养支持治疗可显著降低行肝切除术患者术后总体并发症发生率、术后感染性并发症发生率、术后肝衰竭发生率，缩短住院时间。这可能得益于免疫营养支持治疗可控制术后炎症反应，促进肝细胞再生及生理功能恢复，改善患者免疫状况［39-41］。已有研究结果显示：术后并发症发生率是影响患者住院时间的重要因素［56］。这可能也是免疫营养支持治疗缩短患者住院时间的原因之一。本研究结果还显示：两组患者围术期病死率比较，差异无统计学意义。这提示免疫营养支持治疗安全、可行。同时，本研究结果显示：免疫营养组行肝切除术患者住院费用显著高于常规营养组。这可能是由于本研究纳入Meta分析文献中，仅有2篇报道住院费用，可能存在选择偏倚风险。
本研究根据免疫营养成分、免疫营养支持治疗途径和时间对纳入文献进行亚组分析，其结果显示：3者对患者术后总体并发症发生率、围术期病死率、住院时间、住院费用均无影响；免疫营养成分为ω-3不饱和脂肪酸、肠内营养合剂，免疫营养支持治疗途径为肠外营养、肠内营养，免疫营养支持治疗时间为术后、术前对患者术后感染性并发症发生率无影响；免疫营养成分为ω-3不饱和脂肪酸、免疫营养支持治疗途径为肠外营养、免疫营养支持治疗时间为术后对两组患者术后肝衰竭发生率无影响。这与Zhang等［57］的Meta分析结果不一致。Zhang等［57］的研究结果显示：仅术后行免疫营养支持治疗，才可降低行肝切除术患者术后总体并发症发生率、术后感染性并发症发生率，缩短住院时间；仅免疫营养成分为ω-3不饱和脂肪酸，才可降低患者术后总体并发症发生率。这可能是由于Zhang等［57］的Meta分析仅纳入了8篇RCT，结论偏倚风险较大。
本研究亚组分析结果还显示：免疫营养支持治疗时间为围术期时，免疫营养组患者术后感染性并发症发生率变得无优势；免疫营养成分为肠内营养合剂、免疫营养支持治疗途径为肠内营养、免疫营养支持治疗时间为术前时，免疫营养组患者术后肝衰竭发生率变得无优势。这可能是由于相应分析均仅有1篇相关文献，选择偏倚风险大。
尽管本研究严格遵循PRISMA 标准检索、筛选文献和提取数据，且免疫营养组与常规营养组患者基线资料具有可比性，但仍存在一定局限性：(1)纳入研究样本量较少，且多数研究来自国内，可能存在发表偏倚。(2)仅纳入中文和英文文献，可能有部分符合标准的文献未纳入。(3)各研究中患者疾病诊断及术前营养状况、给予免疫营养物质剂量不同，但因纳入文献数量较少，本研究中未对其行进一步亚组分析。
综上，肝切除术患者围术期予免疫营养支持治疗安全、可行，与常规营养支持治疗比较，不增加围术期病死率，可显著降低患者术后总体并发症发生率、术后感染性并发症发生率、术后肝衰竭发生率，缩短住院时间。但本研究结果尚需更多大样本、多中心、高质量RCT数据进一步验证。
利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献
参考文献略
本文引用格式
管皓楠,黄强,刘臣海,等.肝切除术围术期行免疫营养支持治疗临床疗效的Meta分析［J］.中华消化外科杂志,2019,18(10):951-959. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2019.10.011.
Guan Haonan, Huang Qiang, Liu Chenhai, et al. Clinical efficacy of immunonutrition support in perioperative period of hepatectomy: a Meta analysis［J］. Chin J Dig Surg,2019,18(10):951-959. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2019.10.011.
(收稿日期：2019-07-26)
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